益气养阴化痰通络中药对糖尿病胃轻瘫大鼠氧化应激及细胞凋亡的影响-亚娱体育平台

时间:2021-10-07 06:43 作者:亚娱体育平台
本文摘要:概要目的:糖尿病胃轻瘫(diabeticgastroparesis,DGP)是最少见的糖尿病(diabetesmellitus,DM)胃肠道并发症之一,以胃动力障碍和排空延后为主要特征。据报导27%-65%的1型糖尿病患者及大约30%的2型糖尿病患者不会经常出现胃排空延后,常见于女性患者。 胃轻瘫一般来说不会经常出现在10年以上病史的糖尿病患者中,这些患者一般来说有自律功能失调。DGP主要临床表现为早于啖、便秘、恶心、腹泻、腹痛等症状。

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概要目的:糖尿病胃轻瘫(diabeticgastroparesis,DGP)是最少见的糖尿病(diabetesmellitus,DM)胃肠道并发症之一,以胃动力障碍和排空延后为主要特征。据报导27%-65%的1型糖尿病患者及大约30%的2型糖尿病患者不会经常出现胃排空延后,常见于女性患者。

胃轻瘫一般来说不会经常出现在10年以上病史的糖尿病患者中,这些患者一般来说有自律功能失调。DGP主要临床表现为早于啖、便秘、恶心、腹泻、腹痛等症状。

DGP发作机制尚能不十分明确,目前指出DGP的发作主要与高血糖状态、自主神经功能紊乱、胃肠道激素失调、肠神经系统神经元增加、Cajal间质细胞(interstitialcellsofCajal,ICC)缺陷、平滑肌恶性肿瘤及微循环障碍等因素涉及。Brownlee明确提出高糖诱导线粒体产生过多超强水解阴离子而再次发生氧化应激是糖尿病各种并发症的统一再次发生机制。近来研究找到氧化应激细胞内细胞细胞死亡在糖尿病肾病、糖尿病视网膜恶性肿瘤、糖尿病神经病逆等多种糖尿病并发症的再次发生、发展中都充分发挥了最重要起到。

但关于氧化应激和细胞细胞死亡在DGP发作中的关系及明确信号传导途径等方面的研究极少。临床上我们使用益气养阴止咳通络中药(黄芪、熟地、鳖甲、积雪草、丹参、大黄、地龙、水蛭、茯苓、砂仁等)化疗DGP获得了较好的疗效。本实验仔细观察高糖诱导的氧化应激状态下DGP大鼠胃动力功能、平滑肌细胞细胞死亡、细胞死亡调控基因的传达变化;阐述益气养阴止咳通络中药化疗DGP的起到机理,为中药化疗DGP获取新的理论依据。

方法:身体健康洗手级SpragueDawley(SD)大鼠30只,体重201-205g,普通饲料适应性喂食2周后随机分成长时间组对照组(NC两组)、糖尿病模型对照组(DC两组)及益气养阴止咳通络中药组(DZ两组),每组各10只大鼠。除长时间对照组外,其余各组大鼠按60mg/kg重复使用腹腔静脉注射链脲佐菌素(STZ),长时间对照组静脉注射等体积枸橼酸缓冲液。

72小时后尾尖取血测量血糖,以血糖≥16.7mmol/L作为糖尿病模型顺利的标志。造模顺利后,中药介入组给与益气养阴歧义癥通络中药10.58g/(kg.d),长时间对照组及模型对照组给与非常剂量的饮用水灌胃。

每日给药一次,共6周。于第6周末,禁食16-24小时、禁水2小时后,予大鼠500mg/L酚红溶液2ml灌胃,15分钟后按2ml/kg体重腹腔静脉注射10%水合氯醛麻醉后,剖腹,输精管贲门和幽门,放入整个鼠胃,用酚白灌胃法检测胃排空;部分标本置放多聚甲醛相同液中,TUNEL检测胃平滑肌细胞细胞死亡情况;部分标本留存于-80℃冰箱用作制取的组织匀浆、萃取RNA、蛋白标本,检测SOD活性,MDA含量;蛋白印迹(Westernblot)检测胃的组织HO-1蛋白传达;Real-timePCR检测胃的组织HO-1、Bcl-2、Bax基因表达。

结果:1各组大鼠一般状况的较为  长时间对照组大鼠毛色长时间,反应灵活,精神状态较好,体重增加,实验期间没不良反应,无丧生情况。糖尿病模型组大鼠腹腔静脉注射STZ后慢慢经常出现多饮、多食、多尿、体重上升,活动显著增加,反应迟钝,精神状态萎靡,实验期间,糖尿病模型对照组丧生2只大鼠。益气养阴止咳通络中药介入后的大鼠一般状况要高于模型对照组大鼠,反应较灵活性,精神状态可,实验期间中药介入组没大鼠丧生记录。

2各组大鼠体质量及血糖的较为  与长时间对照组大鼠比起,糖尿病模型对照组和中药组大鼠体质量显著上升(P0.05);中药组大鼠体质量与糖尿病模型对照组比起没显著变化(P0.05)。与长时间对照组比起,糖尿病模型对照组与中药组大鼠血糖水平皆显著增高(P0.05);中药组大鼠血糖水平与糖尿病模型对照组比起显著上升(P0.05)。3各组大鼠胃排空亲率的较为根据各组大鼠胃排空亲率结果由此可知:与长时间对照组比起,糖尿病模型对照组及中药介入组大鼠胃排空亲率皆明显上升(P0.05);与糖尿病模型对照组比起,中药介入组大鼠的胃排空亲率明显增高(P0.05)。

4各组大鼠胃的组织SOD活性及MDA含量的较为  与长时间对照组比起,糖尿病模型组及中药组大鼠胃的组织SOD活性皆显著上升(P0.05);中药两组SOD活性较糖尿病模型对照组显著增高(P0.05)。与长时间对照组比起,糖尿病模型组及中药组大鼠胃的组织MDA含量显著增高(P0.05);中药两组MDA含量较糖尿病模型对照组具有显著上升(P0.05)。5各组大鼠胃的组织HO-1蛋白传达的较为  与长时间对照组较为,糖尿病模型组及中药组大鼠胃的组织HO-1蛋白传达皆有增高,但中药组增高地更加显著(P0.05);与糖尿病模型对照组比起,中药两组HO-1蛋白传达明显增高(P0.05)。

6各组大鼠胃的组织HO-1mRNA传达的较为   与长时间对照组较为,糖尿病模型组及中药组大鼠胃的组织HO-1mRNA传达皆有增高(P0.05);与糖尿病模型对照组比起,中药两组mRNA传达明显增高(P0.05),与HO-1蛋白传达趋势完全一致。7各组大鼠胃平滑肌细胞细胞死亡的较为  长时间对照组平滑肌层颇少见细胞死亡细胞,糖尿病模型对照组平滑肌细胞死亡细胞数量显著激增(P0.05);中药介入组平滑肌细胞死亡细胞数量较糖尿病模型对照组显著增加(P0.05),但与长时间对照组比起仍有差异(P0.05)。8各组大鼠胃平滑肌细胞细胞死亡调控基因Bcl-2和BaxmRNA传达的较为  各组细胞死亡调控基因Bcl-2和BaxmRNA传达水平的结果显示:与长时间对照组较为,糖尿病模型组及中药两组Bcl-2mRNA传达水平显著上升(P0.05);与糖尿病模型对照组比起,中药两组Bcl-2mRNA传达水平增高(P0.05)。与长时间对照组较为,糖尿病模型两组BaxmRNA传达水平显著增高(P0.05),中药两组BaxmRNA传达水平没显著变化(P0.05);与糖尿病模型对照组比起,中药两组BaxmRNA传达水平显著上升(P0.05)。

结论:1糖尿病胃轻瘫大鼠不存在显著的胃排空障碍;益气养阴止咳通络中药可明显降低糖尿病胃轻瘫大鼠血糖,增进胃排空,对糖尿病胃重瘫有化疗起到。2糖尿病胃轻瘫大鼠胃的组织氧化应激水平增高,氧化应激细胞内胃平滑肌细胞细胞死亡有可能是DGP再次发生、发展的中心环节。

3益气养阴止咳通络中药可调节机体氧化应激水平,通过下调Bcl-2传达,减少Bax传达,从而诱导氧化应激造成的胃平滑肌细胞细胞死亡,进而提高胃动力功能,这有可能是其化疗DGP的起到机制之一。关键词:糖尿病胃轻瘫;胃排空亲率;益气养阴止咳通络中药;氧化应激;HO-1;细胞细胞死亡;Bcl-2;Bax3.2、糖尿病肾病(diabeticnephropathy,DN)糖尿病肾病是糖尿病慢性微血管并发症之一,是糖尿病丧命、残废的最重要原因。氧化应激理论被指出有可能是糖尿病肾病多条途径的最后通路[23]。

HO-1具备外用氧化应激、抗炎等细胞保护起到,它可以产生抗氧化剂胆红素及血管扩张剂CO,对付ROS导致的水解受损、保持血管张力;代偿内皮受损引发的内皮血管收缩因子的增加;增进血管内皮细胞的炎症,参予内皮细胞活化、细胞分裂和血管构成等。肾髓质是HO的高传达区,HO在肾内呈圆形显著的梯度产于,HO-1则主要在髓质的子集管、亨氏襻及皮质的近端小管、远端小管处不存在活性。诱导HO的同工酶传达对DN大鼠模型有维护起到[24]。

应用于HO-1诱导剂的DM大鼠血清总抗氧化能力与DM两组比起显著升高,尿白蛋白消化亲率(UEA)有上升趋势,忽略,在给与HO-1抑制剂后DM大鼠总抗氧化能力减少、UEA显著升高,这提醒提升DM大鼠肾脏HO-1传达水平可以提高肾的组织氧化应激状态、减缓肾功能障碍[25],进而减缓DN进程。临床实验[26]通过研究全然糖尿病组(DM两组)、早期糖尿病肾病组(DMⅠ组)及糖尿病肾病组(DMⅡ组)患者的血红素氧合酶新陈代谢产物与氧化应激指标的变化后找到,各组CO、胆红素以及Fe2+皆呈圆形上升趋势,DMⅡ组显著高于DMⅠ组,而随病情进展SOD浓度呈圆形上升趋势,MDA浓度呈圆形渐渐下降趋势。

分析这主要是由于高血糖诱导了HO活性和HO蛋白传达,使得内源性HO制备增加。HO的增加不仅使抗氧化起到弱化,而且无法有效地充分发挥的起到抗炎作用。3.3、糖尿病阴茎勃起功能障碍(diabetesmellituserectiledysfunction,DMED)阴茎勃起功能障碍(erectiledysfunction,ED)是男性DM患者少见的并发症之一,可造成男性DM患者生活质量的大幅度上升[27]。多达ED在男性DM患者中的发病率为35%~75%,是正常人的3倍[28]。

现普遍认为氧化应激是引发糖尿病阴茎勃起功能障碍的最重要发作机制之一[29]。阴茎海绵体在高血糖性刺激下晚期糖基化终末产物减少,ROS显著激增,引发氧化应激反应。随着DM病程的缩短,活性氧也愈发激增,而此时抗氧化物的传达及活性上升,抗氧化能力上升,这与糖尿病阴茎勃起功能障碍的相当严重程度具有密切关系[30]。有研究证实,应用于抗氧化剂还原型谷胱甘肽[31]可减轻阴茎勃起的组织氧化应激伤害,从而起着提高阴茎勃起功能的起到。

焦虑性刺激经常使得HO-1的传达减少,且对机体经常起着维护起到[32]。HO-1主要传达于大鼠阴茎海绵体和血管平滑肌细胞的胞质中[33]。动物实验证实全然DM大鼠HO-1代偿能力较强,能对付氧化应激导致的伤害,保持长时间的阴茎勃起功能;与全然DM大鼠比起,DMED大鼠HO-1的代偿减少严重不足[34],造成胆红素等有抗氧化活性的内源物质分解增加,抗氧化能力上升,且CO分解增加,阴茎海绵体平滑肌结构损毁及血管收缩功能有限,有利于阴茎的长时间阴茎勃起。3.4、糖尿病胃轻瘫(diabeticgastroparesis,DGP)   1958年Kassander首先明确提出了糖尿病胃轻瘫的概念,DGP是神经性于糖尿病的慢性并发症之一,以胃动力障碍和排空延后为主要特征。

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据最近报导,27%-65%的1型糖尿病患者及大约30%的2型糖尿病患者中经常出现胃排空延后[35]。其主要临床表现为早于啖、餐后饱胀、重复呃逆、恶心、腹泻、呕吐等症状。糖尿病时由于高糖毒性的起到,可以病变胃肠的血管、神经,造成胃肠动力的变化。

这种高糖毒性再次发生的主要机制之一是氧化应激。金启辉等[36]研究找到,在胃动力上升的糖尿病大鼠中,其胃平滑肌的组织脂质过氧化,氧化应激减少,抗氧化水平上升;给与抗氧化化疗后,胃动力获得明显改善,这解释通过抗氧化化疗可以减低糖尿病大鼠的胃损伤,完全恢复胃动力,也解释氧化应激在糖尿病胃动力方面充分发挥最重要起到。HO-1作为一种焦虑蛋白,在危害环境性刺激和疾病条件下对消化道具备抗炎、外用的组织受损、抗氧化、细胞黏膜维护以及调节胃肠运动等大力起到。李军杰等[37]通过检测鼓吹流性食管炎患者及长时间对照组的食管黏膜中HO-1蛋白的传达强度,找到鼓吹流性食管炎患者HO-1的传达显著优于对照组,且随着食管炎症程度的减轻,HO-1蛋白传达一致性强化,充分发挥了自身维护效应。

Choi等[32]在动物研究中创建了糖尿病胃轻瘫模型,找到HO-1可通过维护Cajal间质细胞提高胃动力,减少HO-1的传达可以制止胃轻瘫的进程。高血糖在DGP再次发生、发展过程中起着最重要起到,虽其发作机制仍未几乎具体、病理学特征也尚待更进一步研究,但通过诱导抗氧化剂HO-1的传达来化疗DGP未来将会沦为新的方向。参考文献1BonakdaranS,HamiM,ShakeriMT.Hyperuricemiaandalbuminuriainpatientswithtype2diabetesmellitus[J].IranJKidneyDis,2011,5(1):21-242曹文俊,夏振炜,张雪洪,等.人体血红素加氧酶-1的研究进展[J].生命科学,2002,14(4):204-2083FunkM,EndlerG,SchillingerM,etal.Theeffectofapromoterpolymorphisminthehemeoxygenase-1geneontheriskofischaemiccerebrovascularevents:theinfluenceofothervascularriskfactors.ThrombRes,2004,113:217-2234WangCY,ChauLY.。


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